Nichel ed enzimi
Il nichel è il 24-esimo elemento per distribuzione nell’ambiente. Le sorgenti naturali sono le lave ed i prodotti di combustione di fossili organici; le sorgenti artificiali sono le fonderie, le utensilerie, le industrie per composti e leghe di nichel. L’esposizione al nichel avviene per inalazione, contatto cutaneo ed ingestione, ed è rilevante nei lavoratori delle industrie metallurgiche che impiegano il Ni. La presenza del Ni nell’uomo è dovuta all’assunzione di medicinali (liquidi di contrasto, fluidi da emodialisi), al contatto con materiali che lo contengono: monete, monili, gioielli, coloranti, detergenti ecc. ed alla alimentazione, per la presenza di Ni in alcuni cibi, specie di origine vegetale. Vi è un fabbisogno di Ni, molto basso perché molti enzimi, come le idrogenasi, contengono Ni, in aggiunta al ferro-zolfo. In questi enzimi il nichel non sviluppa ossigeno, non produce ossidazione, ma si ritiene che durante l'azione dell'enzima, il Ni partecipi attivando la funzione di questa classe di enzimi.
Espressione della tossicità
Mentre il Ferro (Fe), rame (Cu), cromo (Cr), vanadio (V) e cobalto (Co) sono sottoposti a reazioni cicliche di ossidazione e riduzione, l’azione tossica del mercurio (Hg), cadmio (Cd) e nickel (Ni) si esplica soprattutto con l’esaurimento del glutatione disponibile nelle cellule e con il legame ai gruppi sulfidrili di proteine, ma possono anche svolgere un’azione ossidante con formazione di perossido idrogeno. Il fattore comune della tossicità e della cancerosità di tutti questi metalli è la formazione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto. Il ferro, il rame, il cromo, il vanadio e il cobalto formano il radicale superossido (reazione Fenton) ed il radicale idrossile, attive sulle strutture mitocondriali. Forse fa eccezione il rame perché l’accumulo di ioni Cu cellulare è molto basso.
La vitamina C (ascorbato) e la vitamina E sono antiossidanti possono supplire in parte la mancanza del glutatione nel prevenire i danni derivanti dalla perossidazione lipidica ad opera dei metalli di pesanti di transizione (ferro, rame, cadmio), ed in particolare la vitamina E, insieme alla melatonina, ma, di questa vitamina non deve essere superata la dose massima di 400 IU vitamina E /die
I metalli inducono un danno diretto al DNA mediante i ROS, ma anche indirettamente, inattivando i , fattori di trascrizione del DNA che porta alla soppressione della produzione di proteine a funzione specifiche. Il DNA danneggiato è riparato da meccanismi cellulari antiossidanti, è il processo di detossicazione. Nei lieviti questa azione contro il cadmio ed il nichel è simile a quelli dell’uomo e ciò ha permesso di conoscere bene sia le fasi di intossicazione, sia i sistemi di recupero necessari alla sopravvivenza della cellula allo stress metabolico indotto da questi metalli. Si premette che i metalli bivalenti (Fe2+, Co2+, Ni2+, Zn2+, Pb2+, Cu2+ e Sn2+), avendo la caratteristica di formare basi non forti, partecipano alla reazione redox perché, dopo aver subito l’ossidazione da parte dell’ O2, anione superossido, reagiscono con il perossido d’idrogeno per produrre il radicale idrossilico ROHS. Invece lo ione nichel è sottoposto ad ossidazione da Ni2+ a Ni3+ solo se è legato a residui di cisteina e istidina ed attacca le proteine che contengono questi amminoacidi ..
Tossicità del Nichel
L’azione tossica.I composti di Ni a maggiore attività tossica sono il Ni sulfide e il NI subsulfide, che sono insolubili in acqua. Le particelle provenienti dai composti insolubili, hanno una carica ionica + che ne permette la fagocitosi endocellulare. I macrofagi “processano” gli ioni Ni+, anche ai fini della immunità e li concentrano nei vacuoli mitocondriali, che hanno un pH acido. In questo ambiente si ha la solubilizzazione dei composti e la liberazione di ioni Ni2+ nello spazio citoplasmatico. I prodotti solubili, solfati e cloruri di Ni, hanno una carica ionica negativa, per cui non riescono ad entrare nella cellula e subiscono una diffusione passiva attraverso la membrana ed i canali di trasporto dei cationi metallici bivalenti. Questa via di ingresso nella cellula è inefficiente, e gli ioni Ni finiscono con l’avere una valenza citotossica e genotossica maggiore rispetto ai composti insolubili. In qualsiasi modo siano penetrati nel citoplasma o nel nucleo della cellula, gli ioni Ni2+ sono attivati da gruppi proteici ivi presenti con produzione di ROS. I maggiori danni avvengo nel nucleo per ossidazione del DNA delle strutture cromosomiche. Lo ione Ni+ partecipa alla reazione redox solo se è legato ai siti di cisteina e istidina presenti nelle catene proteiche degli istoni, condizione che permette la sua ossidazione da Ni2+ a Ni3+). Questi meccanismi di ossidazione del Ni ha effetti dannosi diversi sulla vita cellulare
- forma un legame covalente con gli amminoacidi delle catene proteiche, con produzione dei ROS e questo comporta
- una perturbazione della struttura della proteina corrispondente
- un’alterazione dell’attività funzionale della stessa
- un deterioramento ossidativo dei principali costituenti cellulari.
- inibisce la sintesi di macromolecole,
- altera il metabolismo dei carboidrati
- si sostituisce ad altri metalli essenziali (magnesio e ferro) presenti nelle proteine enzimatiche a causa di somiglianze chimiche e strutturali, ed interferisce con le funzioni di questi elementi.
- con lo stesso meccanismo libera ioni dei metalli presenti all’interno della cellula compresi in strutture fisiologiche, alterandone l’equilibrio di concentrazione, che può divenire patologico.
I metalli hanno molta affinità con i gruppi tiolici della cisteina e poiché il glutatione e la famiglia di metallotioneine li contengono, questi composti sono attivi nel sequestro degli ioni metallici già a livello intracellulare, ancor prima che sviluppino le loro capacità ossidanti tossiche
I ROS. Il ruolo del Ni nella genesi dei ROS è stato dimostrato (Doreswamy et al., 2004) nelle cellule umane e la presenza di perossidi lipoproteici porta a morte la cellula. Gli ioni Ni formano i ROS se sono legati ad amminoacidi liberi in soluzione, tra questi i residui di istidina proveniente dagli istoni presenti in abbondanza nel nucleo. Infatti l’istidina e gli istoni nel nucleo cellulare sono il principale bersaglio del metallo per la formazione di ROS e della soppressione genica all’interno della cellula. La soppressione dei geni antitumorali da parte del Ni è tipico della sua attività di carcigenesi, meno attiva sulla mutazione dei geni nucleari. E’ pertanto evidente l’importanza dei sistemi di rimozione delle proteine danneggiate dai metalli, per il ripristino della funzione cellulare.
L’azione tossicadel Ni. il NI tetracarbonile ([Ni(CO)4]) è un gas tossico che tende a dissociarsi liberando monossido di carbonio, anch'esso altamente tossico. Lo si ritrova nel fumo delle sigarette e la dose tossica attiva responsabile del cancro ai polmoni è contenuta in 15 sigarette al giorno per un anno. Il nichel si accumula nel fegato, nelle ossa e nell’aorta; i sintomi di intossicazione sono: emicrania, vertigini, nausea, vomito, eruzioni cutanee, tosse disturbi respiratori, dolori al torace. La presenza del Ni nelle cellule induce interferenza metabolica con gli enzimi del ciclo di Krebs e porta allo stress ossidativo. Livelli alti di nichel si riscontrano negli infartuati, nell’ictus, cancro all’utero, ustioni e tossiemia gravidica. Negli animali l’avvelenamento da nichel si manifesta con gonfiore agli arti ed esaurimento dei grassi e dell’ossigeno nel fegato..
L’azione allergicaè sostenuta principalmente dal solfato di Ni, liposolubile ma idroinsolubile, che si forma da alcune leghe del metallo a contatto con la pelle, orecchini, bigiotteria, ecc. dentisti utilizzano spesso ferri a base di leghe di Ni per i loro interventi chirurgici. In Italia il 35% circa della popolazione è allergica al nichel con manifestazioni cutanee, respiratorie, digestive e sistemiche (SOA : sindrome orticaria angioedema). L'Unione Europea ha emanato direttive per la quantità di nichel che può essere contenuta in prodotti a contatto con la pelle, ma le monete da 1 e 2 euro eccedono i limiti per la tecnica galvanicanica adoperata. L'esposizione al Ni metallico ed ai suoi sali solubili non dovrebbe superare gli 0,05 mg/m3 per 40 ore a settimana.
La cangerogensiè sostenuta da altri composti del Ni ed i fumi e polveri di solfuro di Ni.
L’interferenza metabolica con il ferro. E’ un aspetto che si può riscontrare nei soggetti allergici al nichel, con i sintomi digestivi da intolleranza alimentare. Spesso vi è una modesta, ma persistente e recidivante anemia di tipo normocitica, ipocromica sideropenica. Gli ioni di cadmio e nichel, infatti , possono indurre una carenza intracellulare di ferro, per sostituzione nei siti proteici ove il Fe è presente con ruolo fisiologico, enzimatico o di carrier (emoglobina). Il Nichel altera il metabolismo del Fe nelle cellule in cui entra, limitandone la disponibilità per la crescita cellulare..
E’ interessante notare che l’ossidasi Fet3, che catalizza la conversione di Fe2+ in Fe3+, è una proteina che richiede rame come cofattore. La mutazione o soppressione di alcuni geni indotta da processi di ossidazione, ad opera dei metalli pesanti, determina carenza intracellulare di rame e ciò riduce l’attività della ossidasi Fet3 e quindi non vi è conversione di Fe2+ in Fe3+ che, in ultima analisi porta ad una indisponibilità di ferro. La presenza di ioni Cd ed Ni induce una starvation di ferro.
A cura del prof. Giulio Iasonna
